Hijo póstumo del labrador Jaime Esquerdo y de Rita Zaragoza, José María venía al mundo a las cinco de la tarde del día 1 de febrero de 1842 en el número 10 de la entonces Plaza de la Constitución y hoy 5 de la Plaza de la Generalitat. Era el octavo de ocho hermanos.

Sin embargo, y pese a la delicada perspectiva que el futuro parecía que le iba a deparar por causa de la complicada situación económica en que se encontraba su familia en el momento de su nacimiento, José María gozaría de una oportunidad que no iba a desaprovechar.

Y en esta suerte, el empeño de su tío materno, Juan Zaragoza, un antiguo fraile agustino y ex profesor en El Escorial que tras la exclaustración de la orden en 1835 figuraba como beneficiado de la parroquia de la Asunción de La Vila, tuvo mucho que ver.

Así, unos años después, tras hacerse cargo personalmente de su educación primaria, lo enviaba a Valencia para completar sus estudios de bachiller. Mientras tanto y tras diversas negativas por parte de José María, su tío y benefactor seguía en el empeño que este aceptara su principal deseo, que se ordenara sacerdote. No lo conseguiría.

Y fue allí en Valencia, donde quizás la casualidad o un interés ya predispuesto, le llevaría a sensibilizarse con la realidad de los enfermos mentales y a optar por estudiar medicina.Por aquel entonces su tío ya había desistido en su intención de que ingresara en la facultad de Teología.

Esquerdo, que mientras permaneció en Valencia alternó sus estudios con el trabajo de copista en una notaría, habría de presenciar un hecho que le marcaría de por vida. Sería en el Hospital de los Santos Mártires Inocentes, el centro de acogida para dementes y niños expósitos que fundó en 1409 el padre Joan Gilalbert Jofré y que las circunstancias quisieron que quedara cerca de su residencia en la capital valentina. Allí descubrió el tratamiento inhumano, castigos corporales incluidos, que se le dispensaba a los enfermos mentales. Impactado por lo presenciado, iniciaba su particular cruzada personal en pos de revertir la situación.

Poco más tarde, en 1859, cumplidos los 17 años, se trasladaba a Madrid para proseguir con los estudios de medicina que recién acaba de iniciar en Valencia. Comenzaba la fulgurante carrera de quien sería apodado por sus colegas como "Doctor Relámpago".